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脑部结构性病变
颅内顽固性致癫病灶是重要原因，如脑肿瘤、血管性疾病、炎症或外伤后遗留的软化灶、胶质增生等。这些病灶无法通过药物消除，导致癫痫难以控制。先天性脑发育异常（如皮质发育不良、结节性硬化症）或后天性脑损伤（如脑卒中、创伤）也可能引发。 -
遗传与基因因素
约70%的癫痫患者与遗传相关，尤其是儿童和青少年患者。某些基因突变或染色体异常（如婴儿痉挛症、Lennox-Gastaut综合征）可直接导致神经元异常放电，形成难治性癫痫。 -
代谢与免疫异常
代谢性疾病（如葡萄糖转运蛋白缺乏症、线粒体细胞病）和免疫性疾病（如Rasmussen脑炎）可能干扰脑部正常功能，增加癫痫发作频率和耐药性。 -
感染与早期脑损伤
感染（如脑囊虫病、结核病）或婴幼儿期高热惊厥可能造成脑组织不可逆损伤，形成异常神经回路，导致颞叶癫痫等难治性类型。 -
医源性因素
不规范治疗（如药物选择不当、剂量不足、过早停药）或患者依从性差（自行减药、不配合治疗）可能使癫痫转为难治性。 -
多耐药基因与复杂机制
部分患者存在与抗癫痫药物代谢相关的基因变异，导致药物无法有效抑制神经元放电，加剧发作顽固性。
难治性癫痫的形成是遗传、结构异常、代谢紊乱、感染及治疗不当等多因素共同作用的结果。早期规范诊断和个体化治疗对改善预后至关重要。